Éclairage: les biomarqueurs des psychoses précoces

Le pôle suisse de recherche Synapsy revient sur les faits saillants et parle du futur de son groupe de travail sur les psychoses précoces.

Par Yann Bernardinelli, pour le pôle de recherche Synapsy

Les psychoses évoluent par étapes. Lors des phases précoces, les différents syndromes psychotiques se chevauchent pour évoluer progressivement vers des caractéristiques cliniques et des invalidités bien définies. Les premiers stades de la schizophrénie, chères au deuxième groupe de travail de Synapsy (WP 2), sont donc caractérisés par une hétérogénéité de patients présentant des symptômes cliniques multiples. Comme des mécanismes neurobiologiques distincts semblent correspondre à ces paliers successifs, les chercheurs pensent que des traitements spécifiques doivent être utilisés pour chacun d’entre eux. Certains de ces mécanismes ont été identifiés lors des deux premières phases de Synapsy –les pôles de recherche du Fonds national suisse se déroulent en trois phases de quatre ans- et ouvrent désormais des nouvelles stratégies d’intervention clinique.

La découverte d’un phénotype

Pour comprendre comment les mécanismes neurobiologiques impliqués dans la phase précoce de la schizophrénie ont été découverts par le WP 2, il faut remonter aux travaux initiaux de Kim Do et de ses collaborateurs. Ces derniers ont montré, bien avant le commencement de Synapsy, qu’un déficit en glutathion était observable chez les patients schizophrènes (voir interview de Kim Do). Le système du glutathion faisant partie du système de défense antioxydant, une dérégulation de celui-ci a des conséquences dramatiques sur la fonction et la survie des neurones, car le cerveau nécessite un système antioxydant ultraperformant pour contrer les radicaux libres produits par son métabolisme oxydatif élevé et la haute consommation en oxygène qui en découle (25 % de l’oxygène du corps).

Les équipes de Kim Do et de Philippe Conus, une fois réunies au sein de Synapsy, se sont focalisées sur les conséquences neurobiologiques et cliniques de ce déficit en glutathion, puis sur les moyens de les contrer. Ils ont d’abord observé qu’un polymorphisme des gènes de synthèse du glutathion était plus présent chez les schizophrènes et qu’une conséquence fonctionnelle en découlait. Grâce à des études sur des modèles murins transgéniques, l’équipe de Kim Do a pu observer que les interneurones paravalbumine de la partie ventrale de l’hippocampe — région impliquée dans les émotions — sont les plus affectés lorsque le stress oxydatif augmente.  Ces neurones sont capitaux pour la synchronisation neuronale et la fonction cognitive. Plus important encore, selon la chercheuse vaudoise, « des problèmes d’anxiété sont apparus chez nos modèles animaux, sans qu’aucun trouble de la mémoire spatiale — une fonction assurée par l’hippocampe dorsal avoisinant — ne soit observé ». Un détail d’importance puisqu’il fait du déficit en glutathion un phénotype spécifique du stade précoce de la schizophrénie.

L’influence des traumas

Bien que fondamentale, cette base génétique des mécanismes pathologiques n’explique pas pour autant la composante environnementale. Par exemple, les traumatismes qui surviennent pendant l’enfance sont connus pour influencer le développement des psychoses chez les patients à risque. Selon la littérature, le stress induit une augmentation de dopamine et c’est elle qui serait impliquée dans le développement des psychoses. Pour démontrer le lien entre traumatisme et schizophrénie, l’équipe de Kim Do a réussi à imiter l’augmentation de dopamine due au stress d’un trauma en utilisant des inhibiteurs de sa recapture dans des régions cérébrales ciblées et durant plusieurs étapes du développement cérébral. Kim Do indique que par cette approche, une période critique durant laquelle l’augmentation de dopamine est un facteur aggravant pour la schizophrénie a pu être identifiée. Cette période observée chez la souris correspond à la péripuberté et à l’enfance chez l’homme. La chercheuse a ensuite pu démontrer qu’une augmentation de dopamine dans le cortex cingulaire antérieur produisait une augmentation du stress oxydatif qui menait à une altération des interneurones paravalbumine et de leur synchronisation avec les réseaux neuronaux périphériques.  Un impact qui perdure jusqu’à l’âge adulte. « La même manipulation effectuée au-delà de cette période critique n’a pas d’impact sur le long terme. », précise-t-elle. Les chercheurs de Synapsy ont donc découvert une partie des bases génétiques, environnementales et neurobiologiques de la schizophrénie.

Retour au patient

Cette avancée est synonyme de la découverte de marqueurs mécanistiques spécifiques. Les observations basées sur les mécanismes observés chez la souris ont ensuite été confirmées chez les patients. Elles procurent désormais des nouvelles cibles thérapeutiques potentielles autres que la traditionnelle dopamine. « C’est important pour le diagnostic précoce, mais aussi pour développer de nouveaux traitements. Les traitements pharmacologiques actuels tels que les antipsychotiques n’améliorent ni les syndromes négatifs ni le déficit cognitif de la schizophrénie. De plus, ils ont beaucoup d’effets secondaires. D’autres solutions sont donc nécessaires rapidement », précise Kim Do.

Le deuxième grand aboutissement de la deuxième phase a été l’étude clinique qui portait sur l’utilisation d’un précurseur du glutathion, le N-acétyle-cystéine (NAC), comme traitement complémentaire. Philippe Conus et l’équipe de recherche translationelle l’ont testé sur des patients psychotiques en phase précoce. Bien que les résultats doivent être confirmés sur une population plus large de patients, les cliniciens, en collaboration avec le groupe de Rolf Grutter, ont pu observer que NAC traverse la barrière hématoencéphalique et permet d’augmenter le glutathion cérébral. Une amélioration significative de l’état cognitif d’un sous-groupe de patient avec un statut oxydatif élevé a été observée ainsi qu’une amélioration de la connectivité structurelle du fornix et de la connectivité fonctionnelle du cingulum. En outre, NAC a amélioré les syndromes positifs de la schizophrénie comme les hallucinations et les illusions chez un sous-groupe de patients ayant un statut oxydatif sanguin élevé.

Ces essais cliniques très prometteurs orientent désormais les cliniciens du WP 2 vers des prescriptions personnalisées et basées sur des biomarqueurs pour des sous-groupes de patients. « Nous aimerions pouvoir renforcer les études dans la phase précoce de la maladie », indique Philippe Conus. Pour ceci, le réseau Synapsy et les synergies entre ses groupes de travail seront fort utiles en phase trois. Les chercheurs du WP 2 sont désormais en lien avec Stephan Eliez et Marco Armando pour renforcer la cohorte et le recrutement des patients à haut risque avant les premiers épisodes psychotiques. L’idée est d’avoir un programme longitudinal ouvert pour les jeunes de douze à vingt-cinq ans, période durant laquelle se développent les troubles psychiatriques. « Puisque les bases des troubles psychiatriques ont des dimensions communes, nous allons créer plus de ponts entre les différents groupes de travail – syndrome 22q11, maladies du spectre autistique, les biomarqueurs des psychoses précoces, le stress développemental et lestroubles de l’humeur- et faire en sorte que des collaborations internationales débutent », indique Philippe Conus. Le succès de la troisième phase Synapsy dépendra donc de la bonne mise en commun des données et des ressources et de l’aptitude des chercheurs à créer des synergies locales et internationales.

 

 

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