La lutte infinie contre les bactéries

L’émergence de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques menace la santé publique mondiale. Pour trouver des parades, les chercheurs se tournent vers les prédateurs naturels des bactéries: les bactériophages.

Par Yann Bernardinelli, paru dans la revue Hémisphère n°12

Bactéries en culture sur boites de Petri
Bactéries en culture sur boites de Petri @Yann Bernardinelli

Les bactéries sont partout, en nous et dans l’environnement. Elles y sont en compétition permanente avec d’autres microorganismes. «Les bactéries ont toujours été confrontées à la lutte contre les antibiotiques, car les champignons, les bactériophages et les bactéries elles-mêmes sont leurs prédateurs naturels», explique Carlos Pena, professeur à la Haute école d’ingénierie et de gestion de la HEIG-VD, spécialiste en bioinformatique. Les antibiotiques en sont d’ailleurs issus: la pénicilline vient d’un champignon et la streptomycine d’une bactérie. «Elles sont tellement performantes pour survivre qu’elles trouveront toujours un moyen de s’adapter». La vitesse de reproduction bactérienne, avec une division toutes les demi-heures qui représente une «puissance génétique incontournable à générer des mutations», est à la base de cette adaptation.

Leurs mécanismes de lutte sont multiples. Elles peuvent produire des enzymes qui iront dégrader les antibiotiques, modifier leurs propres molécules qui servent de cible aux antibiotiques ou encore expulser les antibiotiques grâce à des pompes. Un germe bactérien trouvant une stratégie de résistance au fil des mutations prolifèrera sans complexe en présence de l’antibiotique. De plus, hormis le patrimoine génétique transféré à sa descendance, une bactérie ne possède pas moins de trois stratégies différentes pour transférer ses gènes de résistance d’une bactérie à l’autre. Dans ces conditions, difficile de lutter. Il faudrait renouveler les antibiotiques continuellement ou les utiliser avec parcimonie pour ne pas s’exposer à l’émergence d’une souche multi-résistante.

Désintérêt criant des biopharmas

«La résistance aux antibiotiques, on en parle depuis longtemps, mais le problème va de mal en pis. Les pratiques cliniques modernes sont en danger», s’inquiète Jacques Schrenzel, directeur du laboratoire de bactériologie du service des maladies infectieuses des Hôpitaux Universitaires de Genève. En Suisse comme ailleurs, plusieurs cas de souches multi-résistantes se sont déclarés ces dernières années. Si un patient est porteur d’une telle infection, les médecins trouvent encore des solutions, mais pour les patients immunosupprimés, «une souche résistante serait fatale». Le problème le plus préoccupant réside dans l’éventualité d’une transmission à la communauté. «Même si des directives existent, nous pourrions faire face à des situations insolubles.»

Le besoin en nouveaux antibiotiques devient donc urgent. Mais depuis dix ans, les biopharmas n’en produisent plus (lire les explications en encadré). Pour Jacques Schrenzel, c’est surtout parce que le marché est inintéressant. Car les infections sont réglées en quelques jours seulement. Directeur du département de microbiologie et médecine moléculaire de l’Université de Genève, Patrick Linder abonde en déclarant «qu’investir un milliard pour un nouvel antibiotique et devoir recommencer cinq ans après lorsque les bactéries développent une résistance n’est pas très rentable». Une nouvelle politique de recherche et de traitement est donc nécessaire.

La phagothérapie comme solution

Cette année, le Fond National Suisse (FNS) a lancé le Programme national de recherche «Résistance aux antimicrobiens» (PNR 72), doté de 20 millions de francs pour stimuler la recherche contre les bactéries résistantes. Plusieurs études, hors PNR, ont également bénéficié du soutien du FNS. C’est le cas d’INPHINITY, un ambitieux projet collaboratif entre la Haute Ecole d’Ingénierie et de Gestion du Canton de Vaud (HEIG-VD), l’Hôpital universitaire de Berne et l’Université de Lausanne. Il vise à développer des modèles computationnels afin d’étudier l’interaction entre les bactériophages et les bactéries.

La phagothéraphie consiste à utiliser des prédateurs naturels de bactéries: les bactériophages. Bien qu’efficace, elle a cessé d’être utilisée lors du développement des premiers antibiotiques. «Les phages sont des virus qui injectent leur matériel génétique dans les bactéries pour se reproduire et leur multiplication les fait littéralement éclater», indique le professeur HES-SO Carlos Peña, responsable du groupe de recherche de la HEIG-VD.

Au niveau thérapeutique, les phages montrent un avantage sur les antibiotiques: ils sont plus spécifiques et peuvent s’attaquer à une espèce bactérienne, voire à certaines souches en particulier. Ainsi, ils ne vont pas détruire la flore importante pour notre organisme. Cette spécificité implique que le choix du phage adéquat n’est pas trivial. «D’autant plus que la survie des phages est dépendante de leur capacité à interagir avec les bactéries, précise Xavier Brochet, bioinformaticien à la HEIG-VD. Leur évolution suit celle des bactéries et ils mutent pour s’adapter l’un à l’autre.» L’idéal pour cette thérapie serait d’avoir un outil capable de prédire quel serait le meilleur phage pour faire face à une bactérie donnée, y compris une souche multirésistante.

Apprendre des génomes grâce à l’apprentissage automatique

Pour ce faire, Carlos Peña et son équipe ambitionnent de développer un modèle computationnel qui permettra de déterminer où regarder dans les génomes respectifs des phages et des bactéries pour prédire si une interaction est possible. «Le but est de détecter au sein des librairies de phages, les meilleurs candidats pour vaincre une bactérie», indique Carlos Peña. «Notre idée est de permettre la réduction du nombre d’essais de laboratoire, complète Xavier Brochet. Les phages sont tellement nombreux que les tester tous est impossible.»

Les génomes sont immenses et la tâche devient difficile puisque toutes les protéines qui en sont issues ne sont pas décrites. Alors, comment extraire une probabilité d’interaction? Les chercheurs vont appliquer les règles de l’apprentissage automatique. C’est un modèle informatique de prédiction, ou les règles ne sont pas définies. «Une sorte de boîte noire qui reçoit des données et donne des prévisions. Toutefois, nous pouvons la rendre transparente en utilisant quelques règles logiques. Ainsi, nous pourrions en tirer des informations d’ordre mécanistique et savoir ce qu’un phage doit posséder pour s’attaquer à une bactérie donnée», explique Carlos Peña.

Pour lutter contre les bactéries multi-résistantes, puisque les phages et les bactéries co-évoluent, INPHINITY propose de laisser à la nature faire le travail et se charge de sélectionner les phages les plus efficaces. Actuellement, la phagothérapie manque encore d’un cadre réglementaire nécessaire à son développement et son application en Suisse.

Encadré

Souches multirésistantes

Une résistance à trois antibiotiques différents suffit à une bactérie pour être qualifiée de multirésistante. Plusieurs degrés de sévérités existent jusqu’à la résistance totale, synonyme d’impasse thérapeutique.

Trois questions à Daniel Obrecht

La biopharma helvétique Polyphore est leader de la recherche et du développent (R&D) de nouveaux antibiotiques. Son directeur scientifique, le docteur Daniel Obrecht, porte un regard positif sur l’avenir de la R&D dans ce domaine.

Malgré la pénurie, pourquoi aucun antibiotique n’est sorti de l’industrie pharmaceutique ces dernières années?

Premièrement, les normes règlementaires sont trop élevées. Ensuite, le prix de vente des antibiotiques est dérisoire en comparaison des coûts des investissements. Ces deux aspects ont déclenché la sortie de plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques du domaine dès la fin des années 1990.

En 2004, après une publication démontrant que l’arsenal actuel des antibiotiques serait bientôt inefficace, plusieurs initiatives mondiales ont été lancées dans le but de favoriser la recherche sur les antibiotiques au niveau académique et industriel. À l’heure actuelle, la plupart des nouvelles découvertes viennent des milieux universitaires et des PME comme Polyphore. Les instances régulatrices ont reconnu les problèmes et établissent des voies plus favorables pour l’approbation de nouveaux composés qui répondent à un besoin médical urgent. De plus, de nouveaux systèmes de tarification et de rémunération sont en discussion pour revitaliser la recherche dans le domaine.

Pourtant, de plus en plus de patients développent des résistances aux antibiotiques et le marché de l’industrie alimentaire se montre davantage demandeur en antibiotiques. Cela ne suffit pas à attirer les investisseurs?

Non, car la plupart des antibiotiques utilisés en clinique et dans l’industrie alimentaire sont des génériques à bas prix. Pour développer de nouveaux antibiotiques, un nouveau système de rémunération doit absolument être établi.

Verra-t-on tout de même de nouveaux antibiotiques arriver bientôt sur le marché?

En Suisse, la R&D est bien représentée. Outre Polyphore, d’autres sociétés comme Basilea Pharmaceutica et Bioversys sont actives dans ce domaine. Chez Polyphore, nous avons actuellement la Murepavadin, un nouvel antibiotique spécifique contre les bactéries Pseudomonas (responsables de septicémies et maladies nosocomiales) qui termine la deuxième phase clinique. De plus, une nouvelle série très prometteuse d’antibiotiques sont en développement. Ils montrent déjà une activité puissante contre les bactéries multi-résistantes.

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