Le porc, source d’organes

Chaque année, seul un tiers des patients en liste d’attente pour une transplantation reçoit une greffe. Grâce aux avancées de la génétique, les porcs pourraient fournir des organes aux humains.

«Les listes d’attentes augmentent inexorablement alors que le nombre de donneurs d’organe demeure insuffisant », relève Manuel Pascual, médecin-chef du Centre de transplantation d’organes du CHUV. Dans les années 1980, l’arrivée de la ciclosporine, une molécule immunosuppressive, a permis d’effectuer les premières transplantations d’organes d’homme à homme et de supprimer les réponses immunitaires aiguës. Pour Léo Bühler, médecin adjoint au Service de chirurgie viscérale des HUG, ce fut une révolution qui a mené à la pénurie d’organes actuelle. Pour y faire face, les médecins pourraient un jour prescrire des organes de porcs à leurs patients. «Ces animaux constitueraient une source illimitée d’organes disponibles sans attente et nous pourrions intervenir beaucoup plus tôt dans la maladie.»

Les xénogreffes relancées

L’idée d’effectuer des xénogreffes, c’est-à-dire toutes éventuelles greffes d’origine animale chez l’homme, ne date pas d’aujourd’hui. En 1906 déjà, le chirurgien lyonnais Mathieu Jaboulay effectuait les premières transplantations de reins issus de chèvres ou de porcs sur l’homme. Les tentatives se soldèrent par des échecs en raison du rejet rapide par le système immunitaire du receveur. Même si les connaissances en immunologie et les technologies ont progressé, les xénogreffes se soldent toujours par des rejets 110 ans après. Mais les récents progrès de l’ingénierie génétique et plus particulièrement le développement de la technologie CRISPR-Cas9 pourraient ouvrir de nouvelles possibilités.

CRISPR-Cas9 est un nouvel outil qui fonctionne comme un ciseau moléculaire, capable de découper précisément l’ADN. Il permet, relativement aisément, de modifier des séquences. Nicole Deglon, directrice du Centre de recherche en neurosciences du CHUV explique que les systèmes précédents, basés sur des protéines pour reconnaitre une séquence d’ADN, étaient trop complexes et peu fiables. CRISPR se base sur l’ARN qui est aisé à synthétiser et très fiable. La protéine Cas9 s’occupe simplement de couper l’ADN; elle est universelle.

Cerise sur le gâteau, la technologie est applicable in vivo et permet l’accélération sans précédent de la production d’organisme génétiquement modifié, ce qui pourrait, selon Manuel Pascual, relancer les recherches sur les xénogreffes en accélérant l’humanisation du porc. «Il y a dix ans, personne n’aurait prédit un avenir aux xénogreffes d’organes, mais les discussions sur des éventuelles applications cliniques pourraient reprendre».

Le choix du porc

Les meilleurs candidats pour une xénogreffe sont les porcs, à cause de leurs similitudes avec l’homme. «Nous partageons près de 99% de nos gênes et nos organes sont de taille et de fonctionnement quasi similaire, précise Alexandre Raymond, généticien et directeur du Centre intégratif de génomique de l’Université de Lausanne. Malgré cette ressemblance, ces animaux sont suffisamment éloignés de l’homme génétiquement parlant pour limiter la transmission de virus liés à l’animal.» De plus, les truies portent jusqu’à 10 porcelets tous les 3 mois, indique Léo Bühler. Cette rapidité de reproduction est une aubaine pour les manipulations génétiques comparativement à d’autre espèces (voir encadré), puisque les croisements et la sélection des individus porteurs ou non porteurs des gênes modifiés sont facilités par la fréquence et le nombre des naissances. En effet, la probabilité d’obtenir un individu génétiquement modifié est plus élevée en cas de portée multiple.

Les petites différences génétiques entre les porcs et l’homme expliquent d’ailleurs les rejets sévères des greffons porcins. Un des responsables est l’alpha-gal, un sucre qui n’existe pas chez l’homme. Des animaux transgéniques sans alpha-gal ont pu être générés, mais «ce fut une grosse déception, car les rejets d’organes persistaient», raconte Manuel Pascual. Aujourd’hui encore, les essais de greffes d’organes ne s’effectuent que chez le primate et ne donnent pas de résultats suffisamment encourageants pour une entrée en phase clinique. CRIPR-Cas9 pourrait permettre d’accélérer la recherche en facilitant la modification génétiquement des cochons par la suppression de gènes porcins et l’ajout de gènes humains.

Un autre problème majeur réside dans le fait que les porcs portent des vecteurs rétroviraux potentiellement dangereux pour l’homme. «On parle ici de virus qui modifient l’ADN de leur hôte», indique Alexandre Raymond. Là encore, les animaux devraient être modifiés génétiquement pour supprimer toutes traces de rétrovirus. C’est en partie ce que vient de réaliser le généticien d’Harvard, George Church, dans des lignées de cellules in vitro (Science, 2015) grâce à la technologie CRISPR-Cas9, démontrant tout le potentiel de ce nouvel outil dans le cadre des xénogreffes.

Pas d’impasse éthique ni légale

La formule choque, mais les barrières légales et éthiques ne semblent pas insurmontables. En Suisse, c’est la loi fédérale sur la transplantation d’organes qui régit les xénotransplantations. Elle stipule qu’une autorisation de l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) est indispensable. Selon Léo Bühler, les barrières religieuses n’existent pas puisque les trois grandes religions ont validé le concept de xénogreffe à des fins thérapeutiques. C’est bien son ingestion qui est interdite pour le judaïsme et l’islam.

Peut-être donc qu’un jour, la phrase «Des rognons de porc pour la douze!», classiquement criée par les garçons de brasseries, pourrait bien être entendue dans les couloirs des hôpitaux!

Encadrés :

Greffer des tissus animaux

Les xénogreffes ne concernent pas que les organes vascularisés. Des cellules animales peuvent être encapsulées dans une membrane synthétique poreuse perméable aux nutriments, à l’oxygène et à certains métabolites, tout en protégeant le greffon contre le système immunitaire du receveur. La startup Cellcaps issue des HUG et de l’EPFL a bon espoir de pouvoir lancer des essais cliniques d’ici à trois ans.

Et les singes?

Les grands singes sont encore plus proches génétiquement des hommes et possèdent des organes de fonctionnement et de taille compatible, ce qui à priori en fait de bons donneurs. Pourtant, ils ont des désavantages incontournables, principalement au niveau de la reproduction. «Les porcs sont matures sexuellement à 7 mois alors que les babouins à dix ans, indique Léo Bühler. De plus, ils ne portent qu’un individu à la fois. Ce n’est pas assez.» C’est une limite qui invite à manipuler génétiquement les porcs et pour se débarrasser de toutes xenozoonoses rapidement (ensemble des maladies d’origine animale). La probabilité de leur transmission à l’homme est d’ailleurs plus élevée depuis un organe de singe. En Suisse, la législation stipule qu’il est «interdit d’utiliser des primates comme animaux ressource» et, d’un point de vue éthique, «le sacrifice d’un singe est moins accepté en raison de ses similitudes comportementales avec l’homme», indique Manuel Pascual.

Article paru en décembre 2016 dans le magazine IN VIVO n°10.

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